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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

数字技术赋能乡村建设******

　　“十四五”期间数字技术赋能乡村建设是重要的理论与实践命题，也是推进农业农村现代化、稳住农业基本盘、破局乡村振兴和共同富裕的重要抓手。2022年召开的中央农村工作会议明确提出，要依靠科技和改革双轮驱动加快建设农业强国。数字技术和平台深度嵌入农业农村发展各领域，以数字创新驱动乡村振兴，重构农村经济发展模式、治理体系、生活方式，能够不断解放农村生产力，优化生产关系，提高生产效率，提升乡村治理效能，补齐农业农村发展短板，促进农民增收致富，满足其对美好生活的需求。

　　提升数字包容水平

　　党和国家高度重视数字乡村建设工作，自2018年开始已出台系列政策，为数字乡村发展强化了顶层设计。2022年出台的《数字乡村发展行动计划（2022—2025年）》进一步对当前数字乡村发展目标、重点任务等进行了战略部署。据北京大学发布的《县域数字乡村（2020）研究报告》，当前我国数字乡村建设开局良好，基础设施建设、乡村数字经济、乡村数字治理和数字生活各方面都有较快发展。我国行政村“村村通宽带”全面实现，农村地区互联网基础设施进一步改善，数据资源和采集体系、天地空一体化观测体系、农业农村云平台等基础设施建设均在稳步推进。数字技术和平台与农村产业体系、生产体系、经营体系加速融合，持续推进农业全产业链数字化转型。智慧农业、农村电商、数字文旅等新业态、新模式不断涌现，为农村经济发展注入新的活力。数字化治理平台在农村基层治理和公共服务中广泛应用，营造出更加便利宜居的乡村人居环境。但总体上，数字乡村建设仍然呈现东部发展水平较高、中部次之、东北和西部发展滞后的格局。

　　互联网技术应用虽然能够提供均等的受益机会，但使用者从中的获益未必是均等的。数字接入、数字资源、数字素养、数字参与等方面的差异，会导致数字使用结果的差异，不同群体、地区、城乡之间存在获取数字红利的差异，即数字鸿沟。我国城市互联网普及率远高于农村，2022年我国互联网普及率为74.4%，农村地区仅为58.8%。虽然当前乡村数字基础设施的地域差距在不断缩小，但更显著的差距则体现在乡村经济数字化和乡村治理数字化方面，这主要是受到区域经济发展和城镇化发展差异的影响。数字技术的应用与维护成本高昂，可能与小农户（尤其是老年农户）实际生产需求和劳动力资本不匹配，从而加剧农业企业、大型农场与小农户之间的数字鸿沟。小农户因资金、数字素养、数字技能、风险承担能力等方面的不足，叠加老龄化因素，使数字就绪程度不高。其数字信息利用方式与其他群体存在差异，因此导致数字利用结果差异。这些数字劣势使数字乡村建设主体呈现非均衡的参与行为，极有可能使小农户在数字经济发展中逐渐边缘化，从而出现系统性社会排斥和数字鸿沟，进一步扩大收入差距，加剧社会阶层分化。

　　加快推进乡村建设

　　通过数字技术赋能乡村振兴，既要以数字创新驱动农业农村高质量发展和转型，又要不断弥合数字鸿沟，推进数字包容，使所有群体都能够积极参与到数字乡村建设过程中，共享数字红利，实现物质富裕、精神富裕、生态富裕。在实践层面如何实现数字包容？一般认为可通过改善信息技术（ICT）接入来弥合数字接入鸿沟，即改善基础设施建设，提高宽带、网络终端等互联网设施设备的普及率。随着互联网基础设施的进一步普及，ICT接入机会趋于均等，数字鸿沟的内涵进一步深化。相关主体数字资源禀赋或资产存量、数字技能和参与行为等方面的差异，及其导致的参与结果差异也被考虑在内，即存在数字使用鸿沟和数字结果鸿沟。对于数字经济参与主体而言，其自身所具备的资源禀赋，例如信息、知识、技能、产品、服务、时间等“僵化”的资产组合，可通过互联网技术运用和互联网市场交易被激活，通过互联网平台的连通性产生乘数效应。率先掌握“流量”密码，实现互联网资产资本化的群体更能够从数字经济发展中获益。例如，农村电商、农产品网络直播、短视频营销等为农村地区特色产业发展、农民增收致富注入了新动能。

　　第一，强化“数字准备”。可以考虑将数字包容纳入数字中国战略，在政策制定中着重考虑农村居民的数字可负担性、数字可获得性、数字能力及其公平性，建立健全相关政策体系。进一步加强乡村数字网络、数字平台、数字服务的接入性、连通性，有效提升乡村网络硬件设施质量，扩大5G、千兆光网、物联网覆盖面，保证信号质量。尤为重要的是，将数字乡村建设融入新型城镇化战略，从而有效降低网络建设、维护成本。通过财政补贴、市场竞价等方式，或与农村金融普惠、精准扶贫等政策相结合，给予相应的数字设备或物资帮扶、补贴、费用减免等，进一步减轻网络接入的经济负担。

　　第二，提升“数字就绪度”。帮助群众建立互联网思维方式，从知识、技能和态度方面提升数字能力和自我效能，激发其参与经济社会数字化转型的积极性和自信心，使其具有与数字时代动态适配的能力。因此，需要普及农村数字教育，针对不同特征的群体开展多元化、多层次、多渠道的数字教育。加强信息技术课程教学，开设编程课；开展数字技能教育或者职业教育，使新型农民的职业技能与市场数字化转型的需求相匹配。提供简易、易懂的互联网产品服务指南或课程，社区可开展老年人辅导培训，使其能适应社交、医疗、社保、金融及其他政务村务等方面的数字化转型。广泛开展各类型的农村在线教育，鼓励农民灵活运用互联网自主学习，提高其信息获取能力和信息运用能力，提升其数字安全性和隐私保护意识。

　　第三，推进“数字参与”。旨在构建涵盖经济发展、基层治理、社会生活各方面的多元化数字生态系统，通过数字创新与制度创新，在各领域实现数字技术对参与者的数字赋能，推进价值共创和共享，弥合数字鸿沟。这就要求以数字创新激活农村农民发展的积极性，驱动城乡之间要素自由流动；提升数字技术对农村经济社会发展的渗透率；有序推进农业三大体系数字化转型，通过数字技术推广、扩散以及新型经营主体培育，带动小农户与数字农业体系有效衔接。以电商商业模式创新驱动产业链供应链现代化，推进城市农村产品、服务的双向流动，有效连接小农户和大市场，解决两个“一公里”问题。以平台聚合有效整合数字资源，提升不同群体之间的数据连通性，提升基层数字治理效率。鼓励和推动企业的包容性创新，提供优质低价、便捷、无障碍、适老化、安全的数字产品和服务。

　　（作者单位：浙江大学中国农村发展研究院；浙江树人学院管理学院）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）